DIABETES - FISIOPATOLOGIA E ETIOPATOGENIA
Diabetes mellitus tipo 1 - geralmente associado ao tipo de doença auto-imune (doença auto-imune): Está fortemente associado ao complexo HLA, desenvolvendo-se quase exclusivamente em indivíduos que possuem predisposição em expressar moléculas geradoras da resposta imune, denominadas DR3 ou DR4 ou ambas. Há forte ligação na expressão destas moléculas relacionadas ao gene DQB, o qual possui alelos DQB1-0302 e DQB1 0201.
Estas moléculas são as responsáveis por predispor um indivíduo ao DMT1 enquanto o alelo DQB1-0602 é eminentemente um gene protetor que atua como modulador. NE verdade, predisposição genética múltipla é um fator importantemente contribuinte e necessário, mas não suficiente para causar a doença. Outros fatores como os ambientais (ainda pouco definidos) estão relativamente associados e podem dar início ao processo autoimune nas células β, engatilhando o desenvolvimento da doença. Ainda, dentro do contexto imune, uma insulite oriunda de etiologia viral ou tóxica pode atingir células β de forma progressiva cansando destruição das células β pancreáticas.
A intensidade da resposta imunológica seria determinada pelos genes HLA que conferem susceptibilidade ou proteção e pelo nível de resposta em citocinas, que também pode ser geneticamente determinada. A insulite é um processo inflamatório que leva à destruição das células β envolve a imunidade celular e com isto, consequentemente há manifestação de linfócitos T (“helper”, citotóxico/supressor, células “natural killer – NK”) que interagem com células apresentadoras de antígeno (neste caso, as células β), o que culmina com a secreção de citolisinas e certamente ao processo de apoptose das células β. Adicionalmente, macrófagos presentes neste processo inflamatório produzem e liberam citocinas: IL-1 e TNFα, cujos efeitos destrutivos sobre as células β são iminentes.
Potencialmente favorável, os efeitos lesivos da IL-1 sobre as células β podem ser mediados pelos radicais livres derivados do oxigênio devido ao fato de células β pancreáticas serem extremamente sensíveis a ação de radicais livres, incluindo os ânions superóxidos, o peróxido de hidrogênio e os radicais hidroxilas. As ações da IL-1 sobre as células β são muito potenciadas pelo TNF-α e INF-γ e pela estimulação da atividade secretória das células β. Em um primeiro momento , embora a massa de células β diminua, a reserva funcional de células β ainda permanece suficiente para a manutenção de níveis normais de glicemia.
Contudo, o processo auto-imune e lesivo às células β é continuamente progressivo, e a perda destas é agora de tal grandeza que causa diminuição de secreção de insulina ao estímulo com glicose e finalmente altera o teste oral de tolerância à glicose (TOTG ou GTT). Como a destruição das células β é contínua, os níveis glicêmicos em estado de jejum se elevam e o diabetes se manifesta clinicamente.
Diabetes tipo 2 - conceituada como doença ou síndrome frequentemente associada à forte predisposição de cunho genético. Segundo alguns estudos épidemiológicos, a estatística diz que 38% dos irmãos e um terço dos filhos de diabéticos tipo 2 têm diabetes ou tolerância à glicose diminuída (TGD) e a concordância de DMT2 entre gêmeos monozigóticos é em torno de 70 a 80%.
Há certa polêmica quando se discute os aspectos genéticos desta forma de diabetes, sendo considerada de forma complexa e muito provavelmente poligênica. Isto ainda necessita de maiores esclarecimentos científicos e um concenso clínico bem definido, fatos estes que estão ainda distantes de ocorrer. Duas ocorrências importantes são indiscutíveis no que tange aos desajustes que manifestam o DMT2: (1) resistência à insulina e (2) deficiência de secreção de insulina.
Certamente, manifestações genéticas podem ser influenciadas pelos fatores ambientais, mas as manifestações importantes ocorrem em indivíduos que apresentam predisposição genética sensível aos fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta, peincipalmente à medida com que ocorre o avanço da idade, da obesidade central e com o sedentarismo.
Fisiopatologia
Os níveis de glicose sérica são normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente entre 70 e a 99 mg/dL, levando em conta, as variações que ocorrem entre a glicose que chega e a que deixa a célula após refeições e durante exercício físico. De grande importância, o organismo realiza a manutenção dos níveis glicêmicos de forma importante para a sobrevivência. Esta manutenção na faixa de normalidade é de fundamental importância e para isto é indispensável a atuaçlão do sistema hormonal.
De um lado a insulina - ação regulatória - do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormônio do crescimento - GH - ação contra regulatória. A insulina liberada nos períodos pós prandiais pelos níveis aumentados de glicose sérica e o glucagon nos períodos de jejum, pelos niveis diminuídos de glicose sérica.
A glicose, principalmente, mas também por aminoácidos, ácidos graxos livres, as sulfoniluréias e as glinidas São substâncias que estimulam a liberação de insulina pelas células β. A glicose é transportada de forma eficaz para o interior das células β pelo transportador GLUT2. Em seguida é fosforilada em glicose-6P pela glicokinase, que é considerada o sensor de glicose para as células β.
A glicose-6P é oxidada e com isto há aumento dos níveis intracelulares da relação ATP/ADP que promovem o fechamento dos canais de K+ quimicamente regulados sensíveis ao ATP das células β. Há então desporalização da membrana destas células com abertura dos canais de Ca++ voltagem dependentes, aumento da concentração do Ca++ intracelular, e o Ca++ atua como 2º mensageiro promovendo a ativação de kinases, com expulsão dos grânulos secretores e liberação de insulina na forma; pró insulina → insulina + peptídeo C.
A secreção de insulina é bifásica. Nos primeiros 10 minutos após o estímulo, sendo aguda e de curta duração inicia-se a ocorrência da primeira fase que é constituída pela insulina pré-formada. É de fundamental importância para o controle dos níveis glicêmicos pós-prandiais e é a primeira a ser alterada no DM. Persistindo o estímulo glicêmico, ocorre a 2a fase, que é menos intensa e mais prolongada. O receptor da insulina é um hétero-tetrâmero constituído de duas subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana celulares e intracelulares: β-α-α- β.
A ação da insulina começa com sua ligação às subunidades α, que muda de conformação e ativa a subunidade β, que é uma tirosina kinase. Assim, inicia-se a transdução de sinais com a fosforilação em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as ações da insulina: anabolismo, estímulo do transporte da glicose pelo GLUT4 (músculo, tecido adiposo), crescimento celular.
As principais ações metabólicas da insulina são: estimular a captação de glicose e sua utilização produzindo energia por meio da oxidação da glicose ou o que chamamos de glicólise e/ou armazenando-a na forma de glicogênio por meio do processo denominado glicogenogênese, por, atualmente modificado para glicogênese e, síntese de triglicerídeos por meio do processo de lipogênese; estimular o depósito de AGL no tecido adiposo; estimular a captação de aminoácidos e a síntese protéica.
As células α são estimuladas quando os níveis glicêmicos estão abaixo do limite inferior de normalidade, < 70 mg/dl (jejum), por aminoácidos e por vários hormônios: catecolaminas, cortisol, GH, β-endorfina, vasopressina. A insulina, exerce efeito inibitório sobre a secreção de glucagon. O glucagon é então liberado na circulação e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos órgãos-alvo. A ligação glucagon receptor causa acúmulo citoplasmático de AMPc e Ca++.
Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermediário hepático por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as proteínas kinases A e C. Estas kinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimáticos, incluindo ativação da glicogenólise e da neoglicogênese com aumento da produção hepática de glicose, cetogênese pelo fígado e da síntese de uréia. Assim, no estado pós-prandial é importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produção de energia ou para seu armazenamento.
Por outro lado, no estado pós-absortivo é importante que o organismo produza glicose e que os tecidos periféricos utilizem AGL como principal fonte energética, poupando a glicose, como substrato energético, para o sistema nervoso central, o que é realizado pelas ações do glucagon. Os hormônios insulina e glucagon inteferem nas vias metabólicas de formas opostas: a) por meio de controle rápido dos complexos enzimáticos por fosforilação fosforilaçãodesfosforilação; b) por meio de controle de longa duração por regular a síntese das várias enzimas.
Os hormônios liberados em situações de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a lipólise, a glicogenólise e/ou neoglicogênese e diminuindo a captação e a utilização periférica da glicose. Portanto, intensificam as ações metabólicas do glucagon. No Diabetes mellitus o mecanismo fisiopatológico fundamental é a diminuição da razão: insulina/glucagon, que é mais intensa no DMT1 que no DMT2.
Tal ocorre por diminuição de secreção de insulina, que é grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistência à insulina no DMT2, e por secreção aumentada de glucagon. Conseqüentemente, ocorrerão, em grau variável de intensidade, os distúrbios metabólicos apresentados na Tabela 2, que caracterizam um estado catabólico.
Bibliografia
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Autor: DR. DERMEVAL R. JUNIOR - CRBM1 - 8102
Fonte: http://fisiologia-patologia.blogspot.com/2010/06/diabetes-etiopatogenese-fisiopatologia.html
Como hoje é Dia Mundial do Rim, segue um texto explicando sobre o funcionamento e a anatomia deles. Lembrando que em 2010, foram realizados 6.402 transplantes de Rim. Seja um doador!!!
